A los 33 años, el "Kun" confirmó el repentino final de una exitosa carrera que dejó una marca en la historia del seleccionado nacional con 101 presencias y 42 goles. La historia de Agüero con el seleccionado mayor de la Argentina comenzó el 2 de septiembre de 2006 con el inicio del segundo ciclo de Alfio "Coco" Basile como entrenador.
Unos meses después de ser transferido de Independiente a Atlético Madrid en una millonaria cifra, Agüero fue convocado por Basile para disputar un amistoso en Londres ante Brasil. A los 15 minutos del segundo tiempo y con el marcador 1-0 en contra, Agüero entró por Carlos Tevez y ya en el campo de juego fue testigo de los otros dos goles de Brasil que completaron el estrepitoso 3-0 final.
A mediados de 2007, el "Kun" encabezó el plantel del seleccionado sub 20 que conquistó el Mundial de Canadá y se consagró bicampeón juvenil luego de haber integrado el título en Holanda 2005 junto a su gran amigo Lionel Messi. En Canadá, Agüero fue capitán del equipo dirigido por Hugo Tocalli, goleador y se llevó el primero al mejor jugador del torneo.
El delantero volvió a estar en la consideración de Basile y formó parte del plantel que disputó las Eliminatorias Sudamericanas para el Mundial de Sudáfrica 2010. El 17 de noviembre de 2017 y con 19 años, Agüero convirtió su primer gol con la camiseta "albiceleste" y fue justo en su debut como titular en la victoria sobre Bolivia por 3-0 en el estadio Monumental.
Casi un año después, el futbolista surgido del "Rojo" también estuvo desde el inicio en la derrota ante Chile (1-0) que desencadenó la salida de Basile y el posterior arribo de Diego Armando Maradona, su suegro en aquella época.
Con "Pelusa" como DT, Agüero viajó a Sudáfrica para disputar su primer Mundial. En el segundo partido de la fase de grupos y con la 16 en la espalda, el "Kun" se estrenó tras ingresar nuevamente por Tevez. Tras la salida de Diego, Agüero debutó en la Copa América de Argentina 2011 con Sergio Batista al mando.
En otro septiembre pero de 2011, Agüero, flamante refuerzo de Manchester City, estuvo en el debut de Alejandro Sabella como entrenador del seleccionado argentino. Agüero fue importante en el ciclo de "Pachorra" y siempre se recuerda su gol clave para la victoria sobre Colombia (2-1) en Barranquilla que enderezó el rumbo del seleccionado hacia el Mundial de Brasil 2014.
Agüero, ya consolidado como figura internacional por su presente en el City, llegó al límite físicamente a su segunda participación mundialista. Con la número 20, el atacante jugó la primera fase, se perdió octavos y cuartos de final, volvió para la semifinal y en la final ante Alemania entró por Ezequiel Lavezzi en uno de los cambios más cuestionados del ciclo de Sabella.
El "Kun" también estuvo en las dos fatídicas finales perdidas ante Chile en las Copas América de 2015 y 2016. El traumático camino al Mundial de Rusia 2018 lo tuvo como protagonista pero por lesión se perdió los últimos dos partidos (Perú y Ecuador) que sellaron la clasificación.
Nuevamente una lesión no le permitió llegar en el mejor estado físico a su tercer Mundial pero fue en Rusia 2018 donde convirtió sus únicos dos goles. El primero en el debut con empate ante Islandia (1-1) y el otro fue en el descuento antes de la eliminación ante Francia en octavos de final.
Agüero no estuvo en los primeros partidos del ciclo de Lionel Scaloni pero volvió para disputar su cuarta Copa América en Brasil 2019. Antes de cerrar el año, Agüero gritó su último gol con la "Aalbiceleste" que fue el 18 de noviembre de 2019 en el amistoso ante Uruguay (2-2) en Tel Aviv.
Las lesiones lo marginaron del comienzo de las eliminatorias para Qatar 2022 pero Scaloni volvió a confiar en el "Kun" para la última Copa América de Brasil 2021. Como le sucedió en los otros ciclos, Agüero debió competir por la titularidad y recién en el último partido de la fase de grupos jugó desde el inicio y pudo cumplir las 100 presencias con la "albiceleste".
El "Kun", que ya se había despedido de Manchester City como leyenda, jugó su último partido con la selección cuando ingresó en ante Ecuador en los cuartos de final. Si bien no tuvo una participación primordial, Agüero pudo sacarse la espina y fue uno de los protagonistas de la fiesta que armó el plantel en el vestuario luego de ganar el ansiado título en el estadio Maracaná de Río de Janeiro.
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