El 17 de agosto de 2005, en Budapest, el rosarino recibió las últimas indicaciones de José Néstor Pekerman y a los 18 minutos del segundo tiempo ingresó por el delantero Lisandro López con la camiseta número 19 en la espalda.

No obstante, esta presentación será por siempre recordada ya que con apenas treinta segundos en cancha Messi lanzó un manotazo al aire que impactó en la cara del húngaro Szabolce Huszti, quien lo venía tomando de la camiseta, y el árbitro alemán Markus Merk determinó su inmediata expulsión.

El estreno de Messi en el seleccionado mayor se dio en el marco de los amistosos previos al Mundial de Alemania 2006 del cual participó como integrante de la nómina.

El crack del Barcelona, que un año antes había debutado en Primera División con su club, venía de destacarse en el Mundial Sub 20 de Holanda 2005, donde además de conducir al equipo dirigido por Francisco Ferraro al título fue el goleador del certamen con 6 tantos.

El primer partido que jugó como titular fue dos meses después, el 10 de octubre de 2005, en el partido que Argentina venció a Perú (2-0) por las Eliminatorias Sudamericanas. Mientras que el primer grito se concretó el 1 de marzo de 2006 en la derrota de la albiceleste en un amistoso ante Croacia (3-2) en Suiza.